Este museo está ubicado en el antiguo Cuartel Moncada, una fortificación militar que fue atacada el 26 de julio de 1953 por un grupo de jóvenes revolucionarios liderados por Fidel Castro Ruz. Moncada fue el segundo fuerte militar del país, ocupado por cerca de mil hombres bajo el mando de Fulgencio Batista. Desafortunadamente, los rebeldes fueron asesinados o capturados. Aunque no tuvo éxito, el ataque encendió la chispa de la Revolución Cubana. Fidel escribió su famoso discurso "La historia me absolverá", que fue sacado clandestinamente de la cárcel, impreso y distribuido por toda la isla. Este evento comenzó la etapa final de la lucha por la libertad del país. Después de la victoria de la revolución, el Cuartel Moncada se transformó en una escuela y se dedicó un espacio al Museo. El museo exhibe algunas de las pertenencias personales de los revolucionarios, algunas de las armas utilizadas y fotografías del evento histórico, así como una valiosa colección de monedas.

Construido en 1516, esta estructura tiene fama de ser la casa más antigua de Cuba y una de las más antiguas de América, aunque muchos historiadores ahora dudan de esa afirmación. Notable por sus balcones de listones negros, es una de las principales atracciones de Santiago. Diego Velázquez, el conquistador español que fundó la ciudad y fue el primer gobernador de la isla, vivió en el piso de arriba. En la actualidad, esta antigua casa funciona como el Museo del Ambiente Colonial Histórico de Cuba, sus habitaciones están repletas de muebles de época y carpintería tallada y rodean dos hermosos patios. En su interior encontrará camas de época, escritorios, cofres y otros muebles. En el primer piso es una fundición de oro. Memorable son las tallas moriscas en forma de estrella en las ventanas de madera y balcones, y el patio interior original con su pozo y recipiente de tinajón para la recogida de lluvia. Una casa contigua está llena de antigüedades destinadas a transmitir las influencias decorativas y arquitectónicas francesas e inglesas de finales del siglo XIX, como las vidrieras radiales sobre las puertas del patio.

El museo de la Lucha Clandestina se encuentra en la escalera de Padre Pico. Este excelente museo, en una de las mejores casas coloniales de la ciudad, se centra en las actividades del movimiento de resistencia local, liderado por el mártir Frank País. Los residentes de Santiago jugaron un papel decisivo en el apoyo a la Revolución, al igual que los campesinos de la Sierra Maestra. Desde el balcón del museo, hay tremendas vistas de Santiago y la bahía.

Esta es una de las catedrales más antiguas del continente, la sede del cuarto obispado de América, aunque el edificio que ocupa actualmente fue construido en 1922, lo que refleja el estilo ecléctico de la arquitectura. Uno de sus lados alberga el Museo Eclesiástico, con una valiosa colección de muebles, pinturas y artefactos sagrados.