Construido en 1516, esta estructura tiene fama de ser la casa más antigua de Cuba y una de las más antiguas de América, aunque muchos historiadores ahora dudan de esa afirmación. Notable por sus balcones de listones negros, es una de las principales atracciones de Santiago. Diego Velázquez, el conquistador español que fundó la ciudad y fue el primer gobernador de la isla, vivió en el piso de arriba. En la actualidad, esta antigua casa funciona como el Museo del Ambiente Colonial Histórico de Cuba, sus habitaciones están repletas de muebles de época y carpintería tallada y rodean dos hermosos patios. En su interior encontrará camas de época, escritorios, cofres y otros muebles. En el primer piso es una fundición de oro. Memorable son las tallas moriscas en forma de estrella en las ventanas de madera y balcones, y el patio interior original con su pozo y recipiente de tinajón para la recogida de lluvia. Una casa contigua está llena de antigüedades destinadas a transmitir las influencias decorativas y arquitectónicas francesas e inglesas de finales del siglo XIX, como las vidrieras radiales sobre las puertas del patio.

El cementerio de Santa Ifigenia fue fundado en febrero de 1868, al noroeste de la ciudad de Santiago de Cuba, y fue declarado Monumento Nacional el 7 de febrero de 1937 y ratificado como tal por el Gobierno Revolucionario el 20 de mayo de 1979. En este cementerio se encuentran de los restos de algunas de las personalidades más valientes e ilustres de las guerras de independencia, así como algunas figuras destacadas del arte y la cultura cubana. Este cementerio alberga el majestuoso mausoleo del Héroe Nacional de Cuba, José Martí. La estructura es fiel a los deseos de Martí (expresados ​​en uno de sus poemas) que han sido enterrados bajo la bandera de Cuba y rodeado de rosas. Al lado del este mausoleo se encuentra una modesta bóveda en una piedra traída de la Sierra Maestra en la que descansan los restos de Fidel. Otras tumbas destacadas incluyen la de Carlos Manuel de Céspedes, el Padre de Nuestra Patria, la de los que murieron en el ataque al Cuartel Moncada y un monumento a los soldados cubanos que han caído en la batalla.

El Parque Histórico Abel Santamaría se compone de un museo, una biblioteca y un monumento en el lugar en el que se encuentran las ruinas del antiguo Hospital Civil Saturnino Lora. El museo del recinto que une a todos estos edificios fue inaugurado en 1973 con motivo del 20 aniversario del asalto al Cuartel Moncada y exhibe la historia relacionada con el famoso asalto y el juicio de Fidel Castro. El monumento se inauguró en 1979 en memoria de Abel Santamaría y sus colegas que fueron torturados y asesinados después del fallido asalto. Tiene cuatro caras en las que hay una esfinge de José Martí, otra de Abel Santamaría, seis bayonetas que simbolizan la justicia; la estrella solitaria y un verso del Himno Nacional. La cortina de agua que parece soportar el compuesto simboliza los ideales de los jóvenes de la Generación Centenaria.

La Basílica de Nuestra Señora de la Caridad de El Cobre, la Patrona de Cuba, se encuentra a 27 km del centro de la ciudad, en un pueblo minero fundado en 1830. La Basílica se encuentra en una suave colina y contiene vitrinas con elementos tales como la medalla que recibió el escritor Ernest Hemingway al ser galardonado con el Premio Nobel de Literatura en 1954. La historia de la Virgen data de principios de 1600, cuando tres hombres en un bote la vieron por primera vez flotando en el agua durante una tormenta. La tradición sostiene que la Virgen salvó a los hombres del ahogamiento. Los registros muestran que la estatua probablemente fue traída de España por orden del entonces gobernador de Cuba, pero no juegues iconoclasta con los millones de fieles que toman en serio los reputados poderes milagrosos de la Virgen. Nuestra Señora de la Caridad de El Cobre fue coronada por el Papa Juan Pablo II en 1998, durante su visita a Cuba. Cada 8 de septiembre, día de su fiesta, miles de peregrinos vienen aquí para dar gracias y pedir favores a la bendita virgen.