La fortaleza española conocida como El Morro, al sur de Santiago, fue construida entre 1638 y 1700 y diseñada por Giovanni Antonelli, el arquitecto e ingeniero italiano responsable de las fortalezas que llevan el mismo nombre tanto en La Habana como en San Juan, Puerto Rico. El Morro fue construido para protegerse de los piratas (y reconstruido después del ataque de 1662 por el pirata inglés Henry Morgan). Hoy en día, sus sólidos muros albergan el Museo de la Piratería, sus salas también reflejan los principales eventos relacionados con la batalla naval de Santiago de Cuba, el episodio del hispano-cubano-estadounidense en 1898 y las fotografías relacionadas con los eventos de Maine, los españoles y Líderes militares estadounidenses, el almirante Pascual Cervera y el vicealmirante Sampson y planes y defensas costeras y baterías de El Morro. Hay maravillosas vistas desde las habitaciones interiores, que tienen pisos de madera y paredes de piedra, así como desde varias terrazas.

El museo de la Lucha Clandestina se encuentra en la escalera de Padre Pico. Este excelente museo, en una de las mejores casas coloniales de la ciudad, se centra en las actividades del movimiento de resistencia local, liderado por el mártir Frank País. Los residentes de Santiago jugaron un papel decisivo en el apoyo a la Revolución, al igual que los campesinos de la Sierra Maestra. Desde el balcón del museo, hay tremendas vistas de Santiago y la bahía.

Construido en 1516, esta estructura tiene fama de ser la casa más antigua de Cuba y una de las más antiguas de América, aunque muchos historiadores ahora dudan de esa afirmación. Notable por sus balcones de listones negros, es una de las principales atracciones de Santiago. Diego Velázquez, el conquistador español que fundó la ciudad y fue el primer gobernador de la isla, vivió en el piso de arriba. En la actualidad, esta antigua casa funciona como el Museo del Ambiente Colonial Histórico de Cuba, sus habitaciones están repletas de muebles de época y carpintería tallada y rodean dos hermosos patios. En su interior encontrará camas de época, escritorios, cofres y otros muebles. En el primer piso es una fundición de oro. Memorable son las tallas moriscas en forma de estrella en las ventanas de madera y balcones, y el patio interior original con su pozo y recipiente de tinajón para la recogida de lluvia. Una casa contigua está llena de antigüedades destinadas a transmitir las influencias decorativas y arquitectónicas francesas e inglesas de finales del siglo XIX, como las vidrieras radiales sobre las puertas del patio.

Uno de los lugares más encantadores de Santiago para observar a la gente es la Plaza Dolores, una plaza sombreada llena de casas de la época colonial (varios de ellos ahora son restaurantes). La avenida José A. Saco (más conocida como Enramada) es el principal bulevar de compras de Santiago. Sus desvaídos letreros de neón de 1950 y edificios ostentosos recuerdan tiempos más prósperos. La empedrada calle Bartolomé Masó (también conocida como San Basilio), justo detrás de Heredia y la catedral, es una encantadora calle que conduce al pintoresco barrio de Tivolí.