El museo de la Lucha Clandestina se encuentra en la escalera de Padre Pico. Este excelente museo, en una de las mejores casas coloniales de la ciudad, se centra en las actividades del movimiento de resistencia local, liderado por el mártir Frank País. Los residentes de Santiago jugaron un papel decisivo en el apoyo a la Revolución, al igual que los campesinos de la Sierra Maestra. Desde el balcón del museo, hay tremendas vistas de Santiago y la bahía.

Esta es una de las catedrales más antiguas del continente, la sede del cuarto obispado de América, aunque el edificio que ocupa actualmente fue construido en 1922, lo que refleja el estilo ecléctico de la arquitectura. Uno de sus lados alberga el Museo Eclesiástico, con una valiosa colección de muebles, pinturas y artefactos sagrados.

Ubicado frente al Parque Céspedes, el Museo del Ambiente Histórico Cubano es uno de los museos más importantes de Santiago de Cuba. El museo está constituido por dos casas antiguas que fueron construidas en diferentes épocas. Una es del siglo XVI, mientras que la otra es del siglo XIX, y ambas muestran el modo de vida de los siglos en que fueron construidas. La casa más antigua fue construida en 1515 y es una joya de la arquitectura colonial. Era la casa del gobernador Diego Velázquez y la Casa de Contratación y Fundición de Oro. Después de varios cambios, la casa fue restaurada en 1965 y el espacio se dedicó a mostrar el modo de vida de los siglos XVI, XVII y XVIII. La casa más moderna data del primer tercio del siglo XIX y perteneció a una familia local llamada Quesada. Esta casa es a la manera de la vida del siglo XIX,  con una serie de habitaciones tipo pasillo, el patio del siglo XIX y el garaje.

Construido en 1516, esta estructura tiene fama de ser la casa más antigua de Cuba y una de las más antiguas de América, aunque muchos historiadores ahora dudan de esa afirmación. Notable por sus balcones de listones negros, es una de las principales atracciones de Santiago. Diego Velázquez, el conquistador español que fundó la ciudad y fue el primer gobernador de la isla, vivió en el piso de arriba. En la actualidad, esta antigua casa funciona como el Museo del Ambiente Colonial Histórico de Cuba, sus habitaciones están repletas de muebles de época y carpintería tallada y rodean dos hermosos patios. En su interior encontrará camas de época, escritorios, cofres y otros muebles. En el primer piso es una fundición de oro. Memorable son las tallas moriscas en forma de estrella en las ventanas de madera y balcones, y el patio interior original con su pozo y recipiente de tinajón para la recogida de lluvia. Una casa contigua está llena de antigüedades destinadas a transmitir las influencias decorativas y arquitectónicas francesas e inglesas de finales del siglo XIX, como las vidrieras radiales sobre las puertas del patio.